안지오텐신 II 수용체 차단제
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1. 개요
안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)는 안지오텐신 II의 작용을 차단하여 혈압을 낮추는 약물로, 고혈압 환자, ACE 억제제 부작용으로 사용이 어려운 환자, 심부전 및 당뇨병성 신증 환자에게 사용된다. 부작용으로는 어지럼증, 두통, 고칼륨혈증 등이 있으며, 드물게 기립성 저혈압, 발진, 혈관 부종 등이 나타날 수 있다. ARB는 뇌졸중 및 알츠하이머병 예방에 도움이 될 수 있다는 연구 결과도 있지만, 2018년 이후 일부 제품에서 니트로사민 및 아지도 불순물이 검출되어 회수 조치가 이루어졌다. 임산부 또는 임신 가능성이 있는 여성에게는 금기이며, 텔미사르탄은 담즙 분비가 좋지 않거나 중대한 간 장애가 있는 환자에게 투여해서는 안 된다.
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| 안지오텐신 II 수용체 차단제 | |
|---|---|
| 기본 정보 | |
 | |
| 약물 분류 | 안지오텐신 II 수용체 차단제 |
| ATC 코드 | C09CA01 C09DA01 C09CA06 C09DA06 |
| 법적 규제 | 전문의약품 (Rx-only) |
| 약리학 | |
| 생체 이용률 | 25% |
| 단백질 결합 | 99% 이상 |
| 대사 | 간에서 활성 대사체인 E-3174로 대사됨 |
| 배설 경로 | 담즙 및 소변 |
| 화학 정보 | |
| 분자식 | C₂₂H₂₃ClN₆O₃ |
| 분자량 | 461.977 g/mol |
| 기타 정보 | |
| 상품명 | 코자 (Cozaar) 로사텍 (Losatec) 기타 |
| 투여 경로 | 경구 |
| 안지오텐신 II 수용체 차단제 종류 | |
2. 의학적 용도
안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)는 ACE 억제제를 사용할 수 없는 고혈압 환자에게 주로 사용되며,[6] 브래디키닌과 같은 키닌류 화합물의 분해를 억제하지 않아 마른 기침이나 혈관부종과 같은 부작용은 드물게 발생한다.
칸데사르탄은 ACE 억제제 요법을 사용할 수 없는 심부전 환자들에게도 투여되고 있으며,[7] 편두통 예방에도 유용하다는 연구 결과가 있다.[8][9] 이르베사르탄과 로사르탄은 제2형 당뇨병을 앓는 고혈압 환자들에게 이롭고 당뇨병성 신증을 지연시켜준다는 임상 결과가 있다.[7] 1998년 수행된 이중-블라인드 연구에서는 "리시노프릴은 인슐린 감수성을 개선했지만 로사탄은 영향을 미치지 않았다."고 밝혔다.[7]
안지오텐신 II 수용체 차단제는 혈압 조절 효능에 차이가 있으며,[11] 임상 실무에 사용될 때는 특정한 약품을 정해진 양 만큼만 투여해야 한다. 일부 약물은 요산 배설 촉진 효과가 있다.[12][13]
로사르탄은 성기능 개선 효과가 있는 것으로 나타났다.[103][104] AT1 수용체를 활성화시키는 안지오텐신 II는 스트레스 호르몬의 일종으로, ARB가 안지오텐신 II의 기능을 차단하여 스트레스 관련 질환 완화에 도움이 될 수 있다는 연구 결과가 있다.[14]
2008년 연구에 따르면 ARB는 알츠하이머병 예방에 도움이 될 수 있으며,[15][16] 뇌졸중 환자에게 뇌 보호 효과를 발휘할 수 있다는 연구 결과도 있다.[17]
2. 1. 고혈압
안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)는 ACE 억제제 치료를 견디지 못하는 고혈압 환자에게 주로 사용된다.[6] 이 약물들은 브래디키닌이나 다른 키닌의 분해를 억제하지 않으므로 ACE 억제제 치료를 제한하는 지속적인 건성 기침 및/또는 혈관부종과 드물게 관련이 있다. 안지오텐신 II 수용체 차단제는 혈압 조절과 관련하여 효능이 다르며, 최대 용량에서 통계적으로 다른 효과를 나타낸다.[11] 임상 진료 시에는 필요한 반응 정도에 따라 사용되는 특정 제제가 달라질 수 있다.
이르베사르탄과 로사르탄은 제2형 당뇨병 환자에서 효과가 있다는 임상 시험 데이터가 있으며, 당뇨병성 신증의 진행을 지연시킬 수 있다. 1998년 이중맹검 연구에 따르면 "리시노프릴은 인슐린 감수성을 개선했지만 로사르탄은 영향을 미치지 않았다."[7] 칸데사르탄은 편두통 예방 치료에 실험적으로 사용된다.[8][9] 리시노프릴은 편두통 예방에 칸데사르탄보다 효과가 적은 것으로 밝혀졌다.[10]
이 약물 중 일부는 요산 배설 촉진 효과가 있다.[12][13]
안지오텐신 II는 AT1 수용체 자극을 통해 주요 스트레스 호르몬이며, (ARB)가 이러한 수용체를 차단하기 때문에, 항고혈압 효과 외에도 스트레스 관련 질환 치료에 고려될 수 있다.[14]
2008년에는 알츠하이머병 (AD)과 놀라운 음의 상관관계가 있는 것으로 보고되었다. 미국 미국 보훈부 시스템의 5백만 환자 기록에 대한 회고적 분석 결과, 일반적으로 사용되는 다양한 유형의 항고혈압제가 매우 다른 AD 결과를 보였다. 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)를 복용한 환자는 다른 항고혈압제를 사용한 환자에 비해 AD가 발생할 가능성이 35~40% 낮았다.[15][16]
1968명의 뇌졸중 환자에 대한 회고적 연구 결과, ARB로 뇌졸중 전 치료를 받은 환자는 뇌졸중의 심각성이 감소하고 결과가 더 좋은 것으로 나타났다. 이 결과는 ARB가 뇌 보호 효과를 발휘한다는 실험 데이터와 일치한다.[17]
2. 2. 당뇨병성 신증
이르베사르탄과 로사르탄은 제2형 당뇨병을 앓는 고혈압 환자들에게 이롭고 당뇨병성 신증의 진행을 지연시킬 수 있다는 임상 결과가 있다.[6][7] 1998년 이중맹검 연구에 따르면 "리시노프릴은 인슐린 감수성을 개선했지만 로사르탄은 영향을 미치지 않았다."[7]2. 3. 심부전
칸데사르탄은 ACE 억제제 요법을 사용할 수 없는 심부전 환자에게 사용될 수 있다.[6] 최근에는 ACE 억제제 치료를 견디지 못하는 환자의 심부전 치료에 사용되었으며, 특히 칸데사르탄이 사용되었다.[6] 심부전의 경우 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸이 사용가능하며, 병태가 다른 광범위한 만성 심부전 환자의 심혈관 사망 및 심부전 악화로 인한 입원을 줄이기 위해 칸데사르탄 실렉세틸이 사용되기도 한다.2. 4. 기타 의학적 용도
안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)는 ACE 억제제를 사용할 수 없는 고혈압 환자에게 주로 사용되며,[6] 브래디키닌과 같은 키닌류 화합물의 분해를 억제하지 않아 마른 기침이나 혈관부종과 같은 부작용은 드물게 발생한다.
칸데사르탄은 ACE 억제제 요법을 사용할 수 없는 심부전 환자들에게도 투여되고 있으며,[7] 편두통 예방에도 유용하다는 연구 결과가 있다.[8][9] 이르베사르탄과 로사르탄은 제2형 당뇨병을 앓는 고혈압 환자들에게 이롭고 당뇨병성 신증을 지연시켜준다는 임상 결과가 있다.[7] 1998년 수행된 이중-블라인드 연구에서는 "리시노프릴은 인슐린 감수성을 개선했지만 로사르탄은 영향을 미치지 않았다."고 밝혔다.[7]
안지오텐신 II 수용체 차단제는 혈압 조절 효능에 차이가 있으며,[11] 임상 실무에 사용될 때는 특정한 약품을 정해진 양 만큼만 투여해야 한다. 일부 약물은 요산 배설 촉진 효과가 있다.[12][13]
로사르탄은 성기능 개선 효과가 있는 것으로 나타났다.[103][104] AT1 수용체를 활성화시키는 안지오텐신 II는 스트레스 호르몬의 일종으로, ARB가 안지오텐신 II의 기능을 차단하여 스트레스 관련 질환 완화에 도움이 될 수 있다는 연구 결과가 있다.[14]
2008년 연구에 따르면 ARB는 알츠하이머병 예방에 도움이 될 수 있으며,[15][16] 뇌졸중 환자에게 뇌 보호 효과를 발휘할 수 있다는 연구 결과도 있다.[17]
3. 부작용
이 계열의 약물은 일반적으로 내약성이 좋다. 흔한 약물 이상 반응은 다음과 같다. 어지럼증, 두통 및/또는 고칼륨혈증. 치료와 관련된 드문 이상 반응으로는 첫 번째 투여 시 기립성 저혈압, 발진, 설사, 소화 불량, 간 기능 이상, 근육 경련, 근육통, 요통, 불면증, 감소된 헤모글로빈 수치, 신장 손상, 인두염 및/또는 코 막힘 등이 있다.[18] 2014년 코크란 체계적 검토에 따르면, 무작위 대조 시험을 기반으로 ACE 억제제를 복용하는 환자와 ARB를 복용하는 환자를 비교했을 때 ACE 억제제 환자에 비해 ARB 환자에서 이상 반응으로 인한 연구 중단이 더 적었다.[19]
이 계열의 약물을 사용하는 주요 이유 중 하나는 ACE 억제제 치료와 관련된 지속적인 마른 기침 및/또는 혈관 부종을 피하기 위한 것이지만, 드물게는 여전히 발생할 수 있다. 또한 ACE 억제제 치료로 혈관 부종을 경험한 환자에게는 약간의 교차 반응 위험이 있다.[18]
ARB 단독으로는 급성 신장애를 일으키지 않지만, ARB + 이뇨제 + NSAIDs의 3제를 병용하면 현저한 신 혈류량 감소를 초래하여 급성 신장애에 이를 수 있다. 이들 3제 병용은 "triple whammy"라고 불리며, 피하도록 한다.
3. 1. 일반적인 부작용
안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)는 일반적으로 내약성이 좋은 약물이다.[18] 흔한 약물 이상 반응으로는 어지럼증, 두통, 고칼륨혈증 등이 있다.[18] 드물게 나타나는 부작용으로는 첫 번째 투여 시 기립성 저혈압, 발진, 설사, 소화 불량, 간 기능 이상, 근육 경련, 근육통, 요통, 불면증, 헤모글로빈 수치 감소, 신장 손상, 인두염, 코 막힘 등이 있다.[18]2014년 코크란 체계적 검토에 따르면, 무작위 대조 시험에서 ACE 억제제를 복용하는 환자와 ARB를 복용하는 환자를 비교했을 때, ARB 환자에서 이상 반응으로 인한 연구 중단이 더 적었다.[19]
ARB는 ACE 억제제 치료와 관련된 지속적인 마른 기침 및/또는 혈관 부종을 피하기 위해 사용되기도 하지만, 드물게 이러한 부작용이 ARB 복용 시에도 나타날 수 있다.[18] ACE 억제제 치료로 혈관 부종을 경험한 환자에게는 약간의 교차 반응 위험도 존재한다.[18] 빈도 불명으로 혈관부종이 나타날수 있다.[18] 또한 0.1% 미만으로 고칼륨혈증이 나타날수 있다.[18]
ARB 단독으로는 급성 신장애를 일으키지 않지만, ARB와 이뇨제, NSAIDs를 함께 복용하면 신 혈류량이 감소하여 급성 신장애를 유발할 수 있다. 이러한 3제 병용은 "triple whammy"라고 불리며, 피해야 한다.
3. 2. 드문 부작용
안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)는 일반적으로 내약성이 좋지만, 드물게 다음과 같은 부작용이 나타날 수 있다.[18]치료와 관련된 드문 이상 반응으로는 첫 번째 투여 시 기립성 저혈압, 발진, 설사, 소화 불량, 간 기능 이상, 근육 경련, 근육통, 요통, 불면증, 헤모글로빈 수치 감소, 신장 손상, 인두염, 코 막힘 등이 있다.[18] 2014년 코크란 체계적 검토에 따르면, 무작위 대조 시험을 기반으로 ACE 억제제를 복용하는 환자와 ARB를 복용하는 환자를 비교했을 때 ACE 억제제 환자에 비해 ARB 환자에서 이상 반응으로 인한 연구 중단이 더 적었다.[19]
ARB 사용의 주요 이유 중 하나는 ACE 억제제 치료와 관련된 지속적인 마른 기침 및/또는 혈관 부종을 피하기 위한 것이지만, 드물게 ARB 복용 시에도 이러한 증상이 나타날 수 있다.[18] 또한 ACE 억제제 치료로 혈관 부종을 경험한 환자에게는 ARB 사용 시 약간의 교차 반응 위험이 있다.[18]
이외에도 빈도는 불명확하나, 혈관부종, 고칼륨혈증, 간질성 폐렴, 신부전, 간염, 실신과 같은 부작용이 나타날 수 있다.
ARB 단독으로는 급성 신장애를 일으키지 않지만, ARB와 이뇨제, NSAIDs를 함께 복용하는 경우, "triple whammy"라고 불리는 현저한 신 혈류량 감소를 초래하여 급성 신장애를 유발할 수 있으므로 주의해야 한다.
3. 3. 심근경색
안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)가 심근 경색증(MI 또는 심장마비)의 위험을 약간 증가시키는지에 대한 문제는 현재 조사 중이다.[20] 일부 연구에서는 ARB가 MI의 위험을 증가시킬 수 있다고 보고했지만,[20] 다른 연구에서는 ARB가 MI의 위험을 증가시키지 않는다고 밝혔다.[21]ARB는 AT1 차단으로 인해 음성 피드백 루프를 분리하여 안지오텐신 II 수치를 기준치보다 몇 배나 증가시킨다. 순환하는 안지오텐신 II 수치의 증가는 AT2 수용체의 독자적인 자극을 유발하며, 이는 추가적으로 상향 조절된다. 그러나 최근 데이터에 따르면 AT2 수용체 자극은 이전에 제안된 것보다 덜 유익할 수 있으며, 성장 촉진, 섬유증, 비대의 매개를 통해 특정 상황에서는 해로울 수도 있으며, 죽상동맥경화 촉진 및 염증 촉진 효과를 유발할 수도 있다.[22][23][24]
ARB는 혈관부종,고칼륨혈증,간질성 폐렴,신부전,간염,실신과 같은 부작용을 유발할수 있다. ARB 단독으로는 급성 신장애를 일으키지 않지만, ARB + 이뇨제 + NSAIDs의 3제를 병용하면 현저한 신 혈류량 감소를 초래하여 급성 신장애에 이를 수 있다.
3. 4. 암
2010년에 발표된 한 연구에서는 무작위 대조 임상 시험의 메타 분석 결과, 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)가 새로운 암 진단 위험을 다소 증가시키는 것과 관련이 있다고 결론지었다.[25] 그러나 이후 미국 식품의약국(FDA)의 메타 분석에서는 ARB를 투여받은 환자에게서 새로운 암 발생, 암 관련 사망, 유방암, 폐암 또는 전립선암 위험 증가에 대한 증거가 발견되지 않았다.[26] 2013년 미국 재향 군인부의 비교 효과 연구에서도 폐암[27] 또는 전립선암[28] 위험 증가가 발견되지 않았으며, 연구자들은 ARB의 보호 효과와 일치하는 결과를 얻었다고 결론지었다.[27]2013년 5월, FDA 수석 규제 담당자 토마스 A. 마르시니악은 FDA의 공식 결론과는 달리, ARB 환자에게서 폐암 위험이 약 24% 증가했다고 밝혔다.[29] 마르시니악은 이전 FDA 메타 분석에서 폐 암종을 암으로 계산하지 않았다는 점을 비판했다.[29] 반면, 마르시니악이 속한 부서 책임자인 엘리스 엉거는 이러한 불만을 "탈선"이라고 불렀다.[29] 이 논쟁에 대해 월스트리트 저널은 다른 세 명의 의사에게 의견을 물었는데, 한 명은 ARB가 암 위험을 증가시킨다는 것에 "의심의 여지가 없다"고 말했고, 다른 한 명은 우려하며 더 많은 데이터를 보고 싶어했으며, 세 번째는 관계가 없거나, 감지하기 어려운 저빈도 관계가 있다고 생각했다.[29]
2016년 메타 분석에서는 ARB 사용과 관련된 암 발생률에 유의미한 차이가 발견되지 않았다.[30]
3. 5. 신부전
안지오텐신 II 수용체 차단제를 투여하지 않은 상태에서도 당뇨병과 이전 고혈압 환자에게 신장 질환 발생에 대한 보호 효과가 있지만,[37] 기존 단백뇨, 신동맥 협착증, 고혈압성 신 경화증, 심부전, 다낭성 신장 질환, 만성 신장 질환, 간질성 섬유증, 국소 분절 사구체 경화증이 있거나 ARB 치료를 받고 있지만 여전히 임상적으로 고혈압이 존재하는 등 신장으로 가는 혈관의 비정상적인 협착을 유발하여 기관에 산소와 영양 공급을 방해하는 상태의 환자에서는 ARB가 사구체 여과율 감소와 혈청 크레아티닌 증가와 같은 신장 기능을 악화시킬 수 있다.[31][32][33][34][35][36][37]ARB 단독으로는 급성 신장애를 일으키지 않지만, ARB + 이뇨제 + NSAIDs의 3제를 병용하면 현저한 신 혈류량 감소를 초래하여 급성 신장애에 이를 수 있다. 이들 3제 병용은 "triple whammy"라고 불리며, 피하도록 한다.
4. 작용 기전
이들 물질은 AT1 수용체 길항제, 즉 안지오텐신 II AT1 수용체의 활성을 차단한다. AT1 수용체는 혈관의 평활근 세포, 부신의 피질 세포 및 아드레날린성 신경 시냅스에서 발견된다. AT1 수용체 차단은 직접적으로 혈관 확장을 유발하고, 바소프레신 분비를 감소시키며, 알도스테론의 생성 및 분비를 감소시키는 등 다른 작용을 한다. 이러한 복합적인 효과는 혈압을 낮춘다.
안지오텐신 II 수용체 차단제는 레닌-안지오텐신-알도스테론계에서 생성되는 호르몬 유사 물질로, 안지오텐신 I이 활성화된 물질이다. 안지오텐신 II의 작용으로는 다음과 같은 것들이 있다.
- 세포질 내로 Ca2+을 유입시켜 혈관을 수축시켜 혈압을 상승시킨다.
- 부신 피질 구상층의 알도스테론 합성을 촉진하여 분비시킨다.
- 시상 하부에 작용하여 갈증과 바소프레신 (뇌하수체 후엽)의 방출을 촉진한다.
- 근위 세뇨관에서 Na+의 재흡수를 촉진한다.
- 레닌 분비를 억제한다.
안지오텐신 II 수용체에는 AT1과 AT2의 두 종류가 있으며, 안지오텐신 II의 대부분은 AT1에 결합하여 위와 같은 작용을 나타낸다. 안지오텐신 II 길항제는 이 AT1 수용체를 직접 억제하여 혈압 강하 작용을 나타낸다.
메타 분석에서 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE 억제제)는 유의하게 낮은 모든 원인 사망률, 심혈관 관련 사망률 및 심혈관 발생률(각각 상대적 감소 13%, 17%, 14%)과 관련이 있었지만, 이러한 효과는 칼슘 길항제나 이뇨제보다 낮았다. 또한 ARB에 의한 치료는 앞서 언급한 모든 것에 대해 이점을 보이지 않았다. 발사르탄 사건 등으로 효과 재평가가 진행되면서, 엄격한 순응도가 요구되는 최근 시험에서는 안지오텐신 전환 효소 억제제의 이른바 "혈압 강하 효과를 넘어선 장기 보호 작용"에 대한 부정적인 데이터가 제출되었다.
발사르탄 사건에서는 발사르탄이 심혈관 보호 효과가 있다는 논문이 조작된 것으로 밝혀져 철회되었다. 또한 NAVIGATOR 연구에서는 발사르탄의 심혈관 사건 억제 효과가 인정되지 않았다. 또한 ONTARGET 연구에서는 ACE 억제제에 추가된 텔미사르탄이 심혈관 사건을 증가시켰고, TRANSCEND 연구에서는 텔미사르탄이 위약보다 심혈관 사건을 증가시켰다. I-PRESERVE 연구에서는 확장성 심부전 환자에서 이르베사르탄의 추가 효과는 인정되지 않았다. CASE-J 연구에서는 심혈관 사건 발생률이 칸데사르탄군과 암로디핀군에서 유의한 차이가 없었지만, 타케다 약품은 설명용 슬라이드에서 부정을 저질렀음을 인정하고 사과했다. OSCAR 연구에서는 올메사르탄 투여군에 대해 올메사르탄을 추가하는 것보다 Ca 길항제(암로디핀 또는 아젤니디핀)를 추가하는 것이 심혈관 사건을 감소시켰다. ADVANCED-J 연구에서는 ARB로 혈압 강하 효과가 충분하지 않은 사례에 ARB를 추가하는 것보다 암로디핀 추가군이 혈압 강하 효과 및 IMT, eGFR 등의 지표에 의한 신장 보호 효과가 더 강했다.
신장 보호 작용에 대해서는 신장의 수출 세동맥을 확장하여 사구체 내압을 낮추는 직접적인 신장 보호 작용이 있다고 여겨졌지만, 현 시점의 메타 분석에서는 부정되었다. 한편, 신장 기능이 중등도에서 고도로 저하되고 혈청 크레아티닌 수치가 3mg/dL 이상 또는 크레아티닌 청소율이 30 미만인 환자에서는 수출 세동맥의 확장과 함께 사구체 내압이 과도하게 저하되어 핍뇨 등으로 인해 신장 기능이 오히려 악화된다. 더욱이, 안지오텐신 II 감소에 따라 알도스테론 분비가 억제되므로 신장에서 나트륨과 중탄산염의 배출이 증가하는 한편, 칼륨의 배출이 억제되므로 고칼륨 혈증 및 알칼리증이 발생하여 신장 기능을 손상시킨다. 이 때문에 고도의 신장 기능 저하나 고칼륨 혈증에서는 ACE 및 ARB 사용이 금기시되고 있다.
애초에 레닌-안지오텐신-알도스테론계는 염분과 이에 따른 수분 손실로 인해 순환 혈류량 및 혈압이 저하된 경우 중요 장기의 순환 혈류량을 확보하기 위해 작동하는, 주로 육상 포유류에서 진화한 계통이다. 따라서 현대인처럼 염분이 과다한 상황에서는 레닌 및 안지오텐신 II 분비가 원래 억제되어 있다. 따라서 기본적으로 염분 과다 고혈압 사례에서는 안지오텐신 II 전환 효소 억제제(ACE 억제제)나 안지오텐신 II 수용체 길항제(ARB)에 의한 혈압 강하 효과는 충분하지 않다. 이 때문에 현 시점의 본태성 고혈압 치료는 여전히 염분 제한이 중심이며, 이에 칼슘 길항제와 이뇨제, ARB를 조합한 복합제가 널리 사용되고 있다.
4. 1. 레닌-안지오텐신-알도스테론계 (RAAS)
안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)는 안지오텐신 II AT1 수용체의 활성을 차단하여 혈압을 낮추는 약물이다. AT1 수용체는 혈관의 평활근 세포, 부신의 피질 세포, 아드레날린성 신경 시냅스 등에서 발견된다. AT1 수용체가 차단되면 혈관 확장이 유발되고, 바소프레신 분비가 감소하며, 알도스테론의 생성 및 분비가 감소하는 등 복합적인 작용이 나타난다. 이러한 효과를 통해 혈압이 낮아진다. 각 ARB의 특정 효능은 세 가지 약력학(PD) 및 약동학(PK) 매개변수의 조합에 따라 달라진다.4. 2. AT1 수용체 차단
안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)는 안지오텐신 II AT1 수용체의 활성을 차단한다. AT1 수용체는 혈관의 평활근 세포, 부신의 피질 세포 및 아드레날린성 신경 시냅스에서 발견된다. AT1 수용체 차단은 직접적으로 혈관 확장을 유발하고, 바소프레신 분비를 감소시키며, 알도스테론의 생성 및 분비를 감소시키는 등 다른 작용을 하여, 결과적으로 혈압을 낮춘다.안지오텐신 II 수용체 차단제는 레닌-안지오텐신-알도스테론계에서 생성되는 호르몬과 유사하며, 안지오텐신 I이 활성화된 물질이다. 안지오텐신 II는 세포질 내로 Ca2+을 유입시켜 혈관을 수축시키고, 부신 피질 구상층에서 알도스테론 합성과 분비를 촉진하며, 시상 하부에 작용하여 갈증과 바소프레신 (뇌하수체 후엽)의 방출을 촉진하고, 근위 세뇨관에서 Na+의 재흡수를 촉진하며, 레닌 분비를 억제한다. 안지오텐신 II 수용체에는 AT1과 AT2의 두 종류가 있으며, 안지오텐신 II의 대부분은 AT1에 결합한다. 안지오텐신 II 길항제는 이 AT1 수용체를 직접 억제하여 혈압 강하 작용을 나타낸다.
메타 분석에서 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE 억제제)는 낮은 사망률과 관련이 있었지만, ARB는 이점을 보이지 않았다.[84] 발사르탄 사건 등으로 효과 재평가가 진행되면서, 안지오텐신 전환 효소 억제제의 "혈압 강하 효과를 넘어선 장기 보호 작용"에 대한 부정적인 데이터가 제출되었다.[84]
신장 보호 작용에 대해서는 신장의 수출 세동맥을 확장하여 사구체 내압을 낮추는 작용이 있다고 여겨졌지만, 현재 메타 분석에서는 부정되었다. 신장 기능이 저하된 환자에서는 사구체 내압이 과도하게 저하되어 신장 기능이 오히려 악화될 수 있다. 고도의 신장 기능 저하나 고칼륨 혈증에서는 ACE 및 ARB 사용이 금기시되고 있다.
현대인처럼 염분이 과다한 상황에서는 레닌 및 안지오텐신 II 분비가 억제되어 있으므로, 염분 과다 고혈압 사례에서는 안지오텐신 II 전환 효소 억제제 (ACE 억제제)나 ARB에 의한 혈압 강하 효과는 충분하지 않다. 따라서 본태성 고혈압 치료는 여전히 염분 제한이 중심이며, 칼슘 길항제와 이뇨제, ARB를 조합한 복합제가 널리 사용되고 있다.
4. 3. 약력학 및 약동학
각 ARB의 효능은 압력 상승 억제, AT1 수용체 친화도, 결합 친화도 등 다양한 요인에 따라 달라진다.[38][39][40][41] 안지오텐신 II의 혈압 상승("압력 상승") 효과에 대한 차단 또는 억제 정도는 최저 수준으로 나타낼 수 있다. 미국 식품의약국(FDA)의 자료에 따르면, 24시간 후 이 효과 억제 비율은 발사르탄 80mg에서 30%, 텔미사르탄 80mg에서 40%, 로사르탄 100mg에서 25–40%, 이르베사르탄 150mg에서 40%, 300mg에서 60%, 아질사르탄 32mg에서 60%, 올메사르탄 20mg에서 61%, 40mg에서 74%이다.안지오텐신 II 수용체 차단제는 레닌-안지오텐신-알도스테론계에서 생성되는 호르몬 유사 물질로, 안지오텐신 I이 활성화된 물질인 안지오텐신 II의 작용을 억제한다. 안지오텐신 II는 세포질 내로 Ca2+을 유입시켜 혈관을 수축시키고, 부신 피질 구상층의 알도스테론 합성을 촉진하며, 시상 하부에 작용하여 갈증과 바소프레신 (뇌하수체 후엽)의 방출을 촉진하고, 근위 세뇨관에서 Na+의 재흡수를 촉진하며, 레닌 분비를 억제한다.
안지오텐신 II 수용체에는 AT1과 AT2의 두 종류가 있으며, 안지오텐신 II의 대부분은 AT1에 결합한다. 안지오텐신 II 길항제는 이 AT1 수용체를 직접 억제하여 혈압 강하 작용을 나타낸다.
특정 ARB의 AT1 대 AT2 결합 친화도 비율은 다음과 같다.
- 로사르탄 1000배
- 텔미사르탄 3000배
- 이르베사르탄 8500배
- 칸데사르탄 10000배 이상
- 올메사르탄 12500배
- 발사르탄 30000배
메타 분석에서 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE 억제제)는 낮은 사망률과 관련이 있었지만, ARB는 이러한 이점을 보이지 않았다. 발사르탄 사건 등으로 인해 효과 재평가가 진행되면서, ACE 억제제의 "혈압 강하 효과를 넘어선 장기 보호 작용"에 대한 부정적인 데이터가 제출되었다.
발사르탄 사건에서는 발사르탄의 심혈관 보호 효과 논문이 조작된 것으로 밝혀져 철회되었다. NAVIGATOR 연구, ONTARGET 연구, TRANSCEND 연구, I-PRESERVE 연구 등에서 ARB의 추가 효과가 인정되지 않거나 오히려 부정적인 결과가 나타났다. CASE-J 연구에서는 칸데사르탄군과 암로디핀군 간 유의한 차이가 없었지만, 타케다 약품은 부정을 인정하고 사과했다. OSCAR 연구와 ADVANCED-J 연구에서는 ARB보다 Ca 길항제 추가가 더 효과적인 것으로 나타났다.
신장 보호 작용에 대해서는 직접적인 신장 보호 작용이 있다고 여겨졌지만, 현 시점의 메타 분석에서는 부정되었다. 고도의 신장 기능 저하나 고칼륨 혈증에서는 ACE 및 ARB 사용이 금기시되고 있다.
현대인처럼 염분이 과다한 상황에서는 레닌 및 안지오텐신 II 분비가 원래 억제되어 있으므로, 염분 과다 고혈압 사례에서는 ACE 억제제나 ARB에 의한 혈압 강하 효과가 충분하지 않다. 따라서 본태성 고혈압 치료는 여전히 염분 제한이 중심이며, 칼슘 길항제와 이뇨제, ARB를 조합한 복합제가 널리 사용되고 있다.
5. 약동학 비교
안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)는 약동학적 특징이 서로 다르다.[53][54][55][56][57]
| 약물 | 상품명 | 생물학적 반감기 [시간] | 최고 혈장 농도 [Tmax] | 단백질 결합 [%] | 생체 이용률 [%] | 신장/간 청소율 [%] | 음식 효과 | 1일 복용량 [mg] | 대사/수송 단백질 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 로사르탄 | 코자 | 2시간 | 1시간 [42] | 98.7% | 33% | 10/90% | 미미함 | 50–100 | 민감 기질: CYP2C9 및 CYP3A4[42] |
| EXP 3174 로사르탄의 활성 대사체 | - | 6–9시간 | 경구 로사르탄 투여 후 3–4시간[42] | 99.8% | – | 50/50% | – | – | AUC는 페니토인과 리팜핀에 의해 각각 63%[43] 및 40%[42] 감소; 특정 CYP450 동종 효소는 알려지지 않음 |
| 칸데사르탄 | 아타칸트 | 9시간 | 3–4시간[44] | >99% | 15% | 60/40% | 없음 | 4–32 | 중간 민감 기질: CYP2C9[44] |
| 발사르탄 | 디오반 | 6시간 | 2–4시간[45] | 95% | 25% | 30/70% | 있음 | 80–320 | 기질: MRP2 및 OATP1B1/SLCO1B1[45] |
| 이르베사르탄 | 아프로벨 | 11–15시간 | 1.5–2시간[46] | 90–95% | 70% | 20/80% | 없음 | 150–300 | CYP2C9의 미미한 기질[46] |
| 텔미사르탄 | 미카르디스 | 24시간 | 0.5–1시간 [47] | >99% | 42–58% | 1/99% | 없음 | 40–80 | 알려진 사항 없음; 담즙 배설을 통해 >97%[47] |
| 에프로사르탄 | 테베텐 | 5시간 | 1–2시간 [48] | 98% | 13% | 30/70% | 없음 | 400–800 | 알려진 사항 없음; 신장 및 담즙 배설을 통해 >90%[48] |
| 올메사르탄 | 베니카/올메텍 | 14–16시간 | 1–2시간 [49] | >99% | 29% | 40/60% | 없음 | 10–40 | OATP1B1/SLCO1B1의 기질[49] |
| 아질사르탄 | 에다르비 | 11시간 | 1.5–3시간 [50] | >99% | 60% | 55/42% | 없음 | 40–80 | CYP2C9의 미미한 기질 [50] |
| 피마사르탄 | 카나브 | 7–11시간 | 투여 후 0.5–3시간[51] | >97% | 30–40% | – | – | 30–120 | 알려진 사항 없음; 주로 담즙 배설 [52] |
| 약물 | 상품명 | 생물학적 반감기 [시간] | 최고 혈장 농도 [Tmax] | 단백질 결합 [%] | 생체 이용률 [%] | 신장/간 청소율 [%] | 음식 효과 | 1일 복용량 [mg] | 대사/수송 단백질 |
예를 들어 로사르탄은 생체 이용률이 33%이고 생물학적 반감기는 2시간이다.[42] 반면, 이르베사르탄은 생체 이용률이 70%이고 생물학적 반감기는 11–15시간이다.[46] 텔미사르탄은 생물학적 반감기가 24시간으로 가장 길다.[47]
6. 역사
안지오텐신 II 수용체 차단제의 발견 및 개발에 대한 자세한 내용은 안지오텐신 수용체 차단제의 발견 및 개발 문서를 참고하라.
7. 연구
7. 1. 수명 연장
AT1을 암호화하는 Agtr1a 유전자를 제거하면 산화 손상(특히 미토콘드리아에 대한) 감소와 신장 생존 유전자 과발현으로 인해 대조군에 비해 수명이 26% 연장된다는 동물 실험 결과가 있다. 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)도 이와 유사한 효과를 보일 수 있다.7. 2. 섬유증 감소
로사르탄 등의 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)는 근육, 간, 심장, 및 신장 섬유증을 억제하거나 퇴행시키는 것으로 나타났다.7. 3. 대동맥 근위부 확장 감소
2003년 칸데사르탄 및 발사르탄을 사용한 연구에서 확장된 대동맥 근위부 크기가 감소하는 능력을 보였다.[64]8. 불순물
2018년 이후, 일부 안지오텐신 II 수용체 차단제 제품에서 니트로사민 및 아지도 불순물이 검출되어 회수 조치가 이루어졌다.
니트로사민2018년 6월, 미국 식품의약국(FDA)은 발사르탄, 로사르탄, 이르베사르탄의 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 의약품에서 N-니트로소디메틸아민(NDMA) 및 N-니트로소디에틸아민(NDEA) 불순물의 흔적을 발견했다.[65][66][67][68][69] FDA는 한[70] API 생산자로부터 NDMA로 확인된 불순물의 존재에 대해 통보받았으며, 이후 다른 유형의 니트로사민 화합물, 예를 들어 NDEA가 발사르탄 및 ARB 계열의 다른 약물의 여러 API 생산자로부터 허용할 수 없는 수준으로 존재한다는 것을 확인했다.[71] 2018년, FDA는 업계에 불순물을 평가하고 관리하는 방법에 대한 지침을 발표했다.[72]
2020년 8월, 유럽 의약품청(EMA)은 니트로사민 불순물이 인체 의약품에 존재하지 않도록 하는 방법에 대한 지침을 마케팅 허가 소지자에게 제공하고, 모든 화학적 및 생물학적 인체 의약품에 대해 니트로사민 존재 가능성을 검토하고 위험한 제품을 테스트하도록 요청했다.[73]
2020년 11월, EMA의 의약품 위원회(CHMP)는 사르탄 의약품의 니트로사민 불순물 제한에 대한 권고안을 다른 계열의 의약품에 대해 발행한 권고안과 일치시켰다.[74] 주요 변경 사항은 니트로사민의 한계와 관련이 있으며, 이전에는 활성 성분에 적용되었지만 이제는 완제품(예: 정제)에 적용된다.[74] 국제적으로 합의된 표준(ICH M7(R1))을 기반으로 하는 이러한 한계는 사르탄 의약품의 니트로사민으로 인한 과도한 암 위험이 평생 치료를 위해 약을 복용하는 사람의 경우 10만 명 중 1명 미만인지 확인해야 한다.[74]
이러한 사르탄 의약품은 니트로사민 불순물의 형성을 유발할 수 있는 특정 고리 구조(테트라졸)를 가지고 있다.[74][75] 아질사르탄, 에프로사르탄, 텔미사르탄과 같이 이 고리가 없는 다른 사르탄 의약품은 이 검토에 포함되지 않았지만, 다른 의약품의 후속 검토 대상이다.[74]
FDA는 2024년 9월 니트로사민 불순물에 대한 개정된 지침을 발표했다.[76]
아지도로사르탄 아지드(왼쪽)와 AZBT(오른쪽)는 사르탄 제제에서 검출된 두 가지 아지도 공정 불순물이다. 로사르탄 아지드는 로사르탄 제조 과정에서만 발생하며, AZBT는 해당 계열의 여러 약물에서 발견될 수 있다.
2021년 4월, 유럽 의약품 품질 관리국(EDQM)은 테트라졸 함유 사르탄 제제에서 니트로사민 이외의 불순물(구체적으로 아지도 화합물)에 의한 오염 위험을 경고했다.[77] 2021년 9월, EDQM은 로사르탄에서만 발생하는 새로운 아지도 오염 물질(로사르탄 아지드 또는 로사르탄 아지도 불순물)을 발견했으며, Ames 시험에서 변이원성을 나타내는 것으로 확인했다고 발표했다.[78]
이후 2021년과 2022년에 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄에서 아지도 불순물에 의한 오염 사례가 여러 건 발견되었고, 이에 따라 오스트레일리아,[79] 브라질,[80] 및 유럽(스위스 포함)[81][82]에서 조사, 시장 철수, 예방적 회수 조치 등의 규제 대응이 이루어졌다.
테바 제약은 이러한 불순물에 의한 향후 오염을 방지하기 위해 로사르탄 제조 공정을 변경할 것이라고 발표했으며,[81] 인도 원료의약품 제조업체인 IOL 케미컬스 앤 파마슈티컬스는 아지도 오염 물질이 없는 새로운 로사르탄 합성에 대한 특허를 신청했다.[83]
8. 1. 니트로사민
2018년 6월, 미국 식품의약국(FDA)은 발사르탄, 로사르탄, 이르베사르탄의 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 의약품에서 N-니트로소디메틸아민(NDMA) 및 N-니트로소디에틸아민(NDEA) 불순물의 흔적을 발견했다.[65][66][67][68][69] FDA는 한[70] API 생산자로부터 NDMA로 확인된 불순물의 존재에 대해 통보받았으며, 이후 다른 유형의 니트로사민 화합물, 예를 들어 NDEA가 발사르탄 및 ARB 계열의 다른 약물의 여러 API 생산자로부터 허용할 수 없는 수준으로 존재한다는 것을 확인했다.[71] 2018년, FDA는 업계에 불순물을 평가하고 관리하는 방법에 대한 지침을 발표했다.[72]2020년 8월, 유럽 의약품청(EMA)은 니트로사민 불순물이 인체 의약품에 존재하지 않도록 하는 방법에 대한 지침을 마케팅 허가 소지자에게 제공하고, 모든 화학적 및 생물학적 인체 의약품에 대해 니트로사민 존재 가능성을 검토하고 위험한 제품을 테스트하도록 요청했다.[73]
2020년 11월, EMA의 의약품 위원회(CHMP)는 사르탄 의약품의 니트로사민 불순물 제한에 대한 권고안을 다른 계열의 의약품에 대해 발행한 권고안과 일치시켰다.[74] 주요 변경 사항은 니트로사민의 한계와 관련이 있으며, 이전에는 활성 성분에 적용되었지만 이제는 완제품(예: 정제)에 적용된다.[74] 국제적으로 합의된 표준(ICH M7(R1))을 기반으로 하는 이러한 한계는 사르탄 의약품의 니트로사민으로 인한 과도한 암 위험이 평생 치료를 위해 약을 복용하는 사람의 경우 10만 명 중 1명 미만인지 확인해야 한다.[74]
이러한 사르탄 의약품은 니트로사민 불순물의 형성을 유발할 수 있는 특정 고리 구조(테트라졸)를 가지고 있다.[74][75] 아질사르탄, 에프로사르탄, 텔미사르탄과 같이 이 고리가 없는 다른 사르탄 의약품은 이 검토에 포함되지 않았지만, 다른 의약품의 후속 검토 대상이다.[74]
FDA는 2024년 9월 니트로사민 불순물에 대한 개정된 지침을 발표했다.[76]
8. 2. 아지도
로사르탄 아지드(왼쪽)와 AZBT(오른쪽)는 사르탄 제제에서 검출된 두 가지 아지도 공정 불순물이다. 로사르탄 아지드는 로사르탄 제조 과정에서만 발생하며, AZBT는 해당 계열의 여러 약물에서 발견될 수 있다.2021년 4월, 유럽 의약품 품질 관리국(EDQM)은 테트라졸 함유 사르탄 제제에서 니트로사민 이외의 불순물(구체적으로 아지도 화합물)에 의한 오염 위험을 경고했다.[77] 2021년 9월, EDQM은 로사르탄에서만 발생하는 새로운 아지도 오염 물질(로사르탄 아지드 또는 로사르탄 아지도 불순물)을 발견했으며, Ames 시험에서 변이원성을 나타내는 것으로 확인했다고 발표했다.[78]
이후 2021년과 2022년에 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄에서 아지도 불순물에 의한 오염 사례가 여러 건 발견되었고, 이에 따라 오스트레일리아,[79] 브라질,[80] 및 유럽(스위스 포함)[81][82]에서 조사, 시장 철수, 예방적 회수 조치 등의 규제 대응이 이루어졌다.
테바 제약은 이러한 불순물에 의한 향후 오염을 방지하기 위해 로사르탄 제조 공정을 변경할 것이라고 발표했으며,[81] 인도 원료의약품 제조업체인 IOL 케미컬스 앤 파마슈티컬스는 아지도 오염 물질이 없는 새로운 로사르탄 합성에 대한 특허를 신청했다.[83]
9. 금기
임산부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 안지오텐신 II 수용체 차단제를 투여하면 안 된다. '''텔미사르탄'''은 담즙 분비가 매우 좋지 않은 환자 또는 중대한 간 장애가 있는 환자에게 투여하면 안 된다.
10. 논란 및 비판
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